辅料的关键质量属性研究与控制

药用辅料是指生产药品时处方中使用到的赋形剂和添加剂，是除了活性成分（原料药，API）或前体药物以外，在安全性方面已进行了合理评估的物质。辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、调节药物释放等重要功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分。在制剂制备过程中，药用辅料选用是否得当会影响制剂的安全性、有效性、稳定性、经济性和顺应性。

本文通过围绕辅料的关键质量属性，通过几个案例展示了辅料功能和性质对制剂研发的影响，并总结了辅料质量属性的分析技术，旨在提示广大研发人员重视辅料的质量研究与控制。

1、什么是辅料的关键质量属性（CQA）？

辅料可以有多种分类方式，如下图可见，包括有机辅料、无机辅料，每类别根据结构不同都可以分为简单（结构简单、明确）和复杂（结构复杂、不明确）的，根据来源不同，分为合成、半合成、天然的辅料。

关键质量属性是物理的、化学的、生物的、微生物的属性和特性，这个属性应被限定在一个适当的限度、范围内，以确保产品的质量。

对于原料药而言，可能包括质量标准范围内的，如有关物质、含量、异构体、水分、干燥失重、残留溶剂、溶解性等，还有可能包括与制剂的溶出度、生物利用度、稳定性、工艺等相关的晶型、粒度、晶癖。

而对于辅料而言，一般包括杂质、粒度、粘度、pH、分子量分布等特性。与原料不同，辅料的关键质量属性有时很难发现，由于受到API（性质、剂量大小）、处方（组成、比例）、生产工艺等的影响，某种属性（例如粘度）对于某药物可能是关键的，而对另一种药物，或另一个不同剂量的药物而言，可能就不是关键的，也就是说辅料属性的发现和确定是否关键与很多因素有关，如果在研发初期研究不充分、没有发现、没有总结，可能就不会发现辅料的关键质量属性，即使一次通过生物等效性试验（BE），也难保后期放大、持续生产、临床安全性、有效性方面不出问题。

因此，在研究过程中，我们还应该把更多的精力放在系统研究辅料特性上，细致思考和观察，把辅料的CQAs与成品的处方组成、生产工艺和CQAs结合起来，找到其中的因果关系。

2、辅料性质差异从何而来？

不难理解，与API一样，辅料的理化性质、机械性质的差异也是由其生产工艺决定的，不同的生产工艺（或参数）会生产出不同性质的辅料。如果辅料生产的起始物料、生产工艺（如全合成、半合成、发酵）、生产设备、生产规模、工艺参数等发生了变化，那么辅料中也就可能产生新的工艺杂质，也可能导致某些理化性质发生变化，甚至引起机械性质、粉体学性质的变化，例如不同pH、不同粒度等。

一般来讲，对于通过发酵、降解工艺生产的辅料，其发生质量差异的可能性比全合成的辅料要大。因为前两者的生产工艺有时较复杂，工艺参数控制往往较宽，而后者如果起始物料不变，工艺参数调整的空间较小。

在原辅料相容性过程中，在不同厂家辅料的筛选中，在稳定性的放样考察中，要特别注意研究和总结不同性质的辅料对有关物质、含量、溶出等CQA的影响，然后去分析辅料的哪些属性会引起这种结果，是水分、pH、杂质、过氧化物、粒度还是其他。对于特殊工艺制备的制剂（如缓释制剂），特殊BCS分类的药物（如BCS II或IV类）来讲，辅料的特性研究更加关键。研发中，要关注不同供应商来源的同种辅料、相同厂家的不同批次辅料之间的差异，尽可能多了解辅料的生产工艺。